El topónimo de la localidad de Melgar viene a significar el lugar abundante en Mielgas planta similar a la alfalfa, mientras que lo de Yuso es un anexo bastante antiguo que significa de abajo.
Como otras villas cercanas parece que Melgar de Yuso fue un lugar repoblado por Fernán Mentález que fuera afamado vasallo del conde castellano o Fernán González que también repoblaría el Melgar de Yuso o de Arriba que ciertamente se denomina Melgar Fernamental, en la provincia de Burgos; igualmente repoblaría otros lugares ubicados a ambos márgenes del río Pisuerga.
Esta villa de Melgar fue denominada en su día “de los caballeros” al pertenecer como otras villas del Camino de Santiago o cercanas a él, a la orden de Santiago.
Aún de esos tiempos, conserva Melgar de Yuso, dentro de su casco urbano parte de la fachada de su antigua fortaleza, hoy vivienda particular.
Gozó esta localidad del hospital regional de Romeros que parece estuviera adosado al a ermita románica de la Virgen de la Vega y cuya imagen gozaba de gran fama por creerse que realizaba muchas curaciones milagrosas.
En los primeros años del siglo XVII Melgar de Yuso era villa bajo la dependencia del duque de Lerma para pasarse más tarde a la casa del Infantado.
